Trial clinici recenti riportano che il 4-20% dei soggetti pediatrici affetti da leucemia linfoblastica acuta (ALL) presentano eventi avversi neurologici, come crisi epilettiche, episodi simil-ictus e leucoencefalopatia. La neurotossicità cronica sta emergendo come un effetto tardivo del trattamento per la leucemia linfoblastica acuta nei bambini per la quale sembra essere fortemente implicato il metotrexato. Nonostante la tossicità, questo farmaco rappresenta una colonna portante della terapia ALL, dal momento che è in grado di ridurre l’incidenza delle recidive nel sistema nervoso centrale. Ad ogni modo non sono mai stati identificati dei marcatori genetici predittivi per la neurotossicità da metotrexato. Bisogna inoltre considerare che la tossicità neuronale non è direttamente collegata alla dose del farmaco e non si manifesta necessariamente alla prima esposizione o dopo un numero preciso di esposizioni.

Ciò suggerisce l’esistenza di altri fattori di rischio e gli autori dello studio, qui descritto, si sono proposti di valutare gli effetti dell’interazione tra diversi farmaci nella neurotossicità indotta da metotrexato e nella riduzione dei livelli di vitamina B12 nei pazienti pediatrici leucemici.

Una revisione delle evidenze scientifiche ha fatto emergere un collegamento tra l’interazione tra farmaci, evidenze cliniche di neurotossicità da metotrexato e i livelli di vitamina B12 nei pazienti pediatrici durante la terapia anti-leucemica. Il lavoro mostra il ruolo delle interazioni tra i famaci e i bassi livelli di vitamina B12 nel potenziamento dell’effetto neurotossico del metotrexato.

É stato così descritto un meccanismo che spiega la neurotossicità in questi soggetti che coinvolge la riduzione in metionina e seguente compromissione della produzione di mielina. Secondo questo modello, i farmaci comunemente prescritti, nell’ambito della gestione della malattia leucemica nei bambini, interagiscono con gli stessi pathway di biosintesi del folato e sono implicati nella riduzione della funzionalità della vitamina B12 e, plausibilmente, nell’incremento della tossicità del metotrexato. L’ipotesi del gruppo di ricerca è supportata da un caso studio, in cui è stato dimostrato che l’ossido nitrico contribuisce alla neurotossicità da metotrexato, e da uno studio nutrizionale che mostra come un deficit di vitamina B12 sia comune nei bambini affetti da leucemia.

L’uso di ossido nitrico nei soggetti leucemici in età pediatrica contemporaneo all’utilizzo di metotrexato dovrebbe essere evitato soprattutto laddove siano disponibili migliori agenti anestetici alternativi. Inoltre, i medici dovrebbero sempre monitorare i livelli di vitamina B12 nei pazienti con sospetta neurotossicità indotta da metotrexato.

Fonte:

Victoria J. Forster et al. Drug interactions may be important risk factors for methotrexate neurotoxicity, particularly in pediatric leukemia patients. Cancer Chemother Pharmacol (2016) 78:1093–1096