Negli ultimi anni si sta assistendo ad un leggero calo di incidenza del tumore colorettale (CRC) grazie allo sviluppo di misure di prevenzione e alla possibilità di effettuare uno screening precoce. Ad ogni modo CRC rappresenta ancora la principale causa di morte legata ai tumori, con circa 1.4 milioni di nuovi casi all’anno e 774000 morti nel mondo. Il trattamento antitumorale prevede dal 1990 una chemioterapia adiuvante a base di fluorouracile (FU) ma attualmente l’interesse si sta spostando verso farmaci più specifici, tra cui gli anticorpi monoclonali, e soluzioni terapeutiche che includono più composti come mFOLX6 contenente acido folinico, FU e oxaliplatino. Il problema principale legato a questi approcci terapeutici è lo sviluppo di una resistenza al farmaco, soprattutto nel caso del FU, che determina l’insorgenza di recidive nel corso del tempo.

5-FU è un analogo dell’uracile che agisce come antitumorale attraverso diversi meccanismi:

• interferendo con la sintesi e la funzione dell’RNA
• inibendo la timidilato-sintasi
• promuovendo l’incorporazione della fluorodeossiuridina trifosfato e la deossiuridina trifosfato nel DNA
• causando uno stress genotossico che porta all’attivazione di pathway di morte cellulare.

Sono tanti i meccanismi che potrebbero essere coinvolti nella resistenza a questo farmaco e, tra loro, stanno emergendo alcune vie di segnalazione implicate nello sviluppo embrionale, differenziamento cellulare e crescita tumorale: Hedgehog, Wnt e Notch.

L’idea alla base del lavoro è che l’inibizione di uno di questi pathway potrebbe rendere le cellule tumorali nuovamente sensibili al trattamento con 5-FU. Per comprendere il meccanismo alla base della chemioresistenza in CRC sono state utilizzate delle cellule che hanno acquisito una resistenza a 5-FU (LoVo-R) e cellule parentali classiche (LoVo). Comparando i profili di espressione genica delle due linee cellulari è emerso che una proteina in particolare, Gli 1, è la principale alterazione genica delle cellule resistenti a 5-FU e, per tale motivo, si crede possa essere implicata nella chemioresistenza.

Le proteine Gli sono dei fattori chiave del pathway hedgehog e dunque coinvolte nei processi di proliferazione e differenziamento cellulare. Gli autori dello studio hanno dimostrato che eliminando GLI1 o Gli2 nelle cellule LoVo-R si assiste ad una maggiore risposta cellulare alla terapia con FU e ad una riduzione dell’invasività cellulare. Il valore dello studio è ulteriormente sostenuto dalla scoperta che elevati livelli della molecola di segnalazione Gli1 sono associati ad una elevata incidenza di recidive e ad un minore tasso di sopravvivenza in un ampio gruppo di pazienti affetti da tumore al colon-retto trattati con 5-FU.

Insieme i dati riportati supportano il ruolo critico dell’asse di segnalazione di Gli1 nella resistenza al 5-FU nel tumore colorettale; ciò potrebbe spingere nuovi studi verso nuove strategie terapeutiche.

Fonte:

Lining Zhang et al. The role of GLI1 for 5-FU resistance in colorectal cancer. Cell Biosci (2017) 7:17.