La leucemia mieloide cronica (CML) è un tumore maligno che deriva da cellule staminali mieloidi e caratterizzate dalla presenza del cromosoma Philadelphia, risultato di una distintiva traslocazione t(9;22)(q34;q11) che genera l’oncoproteina Bcr-Abl. Quest’ultima è principalmente localizzata a livello citoplasmatico e gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi della CML, promuovendo la trasformazione maligna delle cellule CML.

Generalmente, grazie ai segnali di localizzazione nucleare e di esporto nucleare, c-Abl è in grado di spostarsi tra il nucleo e il citoplasma e di esercitare diverse funzioni. In risposta al danno al DNA, c-Abl si accumula nel nucleo e induce l’apoptosi attraverso un pathway dipendente da p73. In caso di stimolazione da fattori di crescita, essa si accumula nel citoplasma promuovendo la sintesi del DNA, la morfogenesi e le dinamiche dell’F-actina. In caso di traslocazione cromosomica, la proteina di fusione Bcr-Abl, nel citoplasma, reprime l’apoptosi cellulare inattivando diversi pathway intracellulari, come Janus Kinase/Signal, JAK/STAT, RAS/ERK e PI3K. É stato dimostrato precedentemente che l’accumulo di Bcr-Abl con attività tirosino chinasica, causi apoptosi, quando si blocca l’esporto nucleare. Nonostante l’imatinib, anticorpo diretto contro l’attività tirosino chinasica, rappresenti un trattamento rivoluzionario per CML, approssimativamente il 35-50% dei pazienti soffrono per lo sviluppo della resistenza o intolleranza. Da ciò emerge la necessità di individuare un’alternativa terapeutica per CML. Ad ogni modo è importante considerare che rimuovendo l’imatinib per ripristinare l’attività tirosino-chinasica di Bcr-Abl, le cellule vanno incontro ad apoptosi spontanea. Ciò indica che nel nucleo Bcr-Abl induce apoptosi e suggerisce che l’attività tirosino chinasica è richiesta per Bcr-Abl nucleare di indurre apoptosi.

Nasce così l’esigenza di trasportare Bcr-Abl dal citoplasma al nucleo in modo efficiente per la terapia CML. É stato dunque messo a punto un complesso attraverso il quale la proteina di interesse viene fusa a proteine in grado di legare rapamicina denominate FKBP o FRB, modificate per avere un dominio che regoli la localizzazione subcellulare. L’aggiunta di rapamicina, o meglio di un suo derivato (AP 21967), induce l’eterodimerizzazione di FRB e FKBP per formare un complesso ternario che modula lo spostamento della proteina di interesse.

Sfruttando dunque l’eterodimerizzazione di FKBP e FRB, indotta da AP21967, è stato costruito un sistema di trasporto nucleare per spingere Bcr-Abl citoplasmatico nel nucleo. Nello studio è stato dimostrato che Bcr-Abl viene importato con successo nel nucleo grazie al nuovo sistema di trasporto nucleare. Ne deriva un’inibizione della proliferazione delle cellule CML attraverso diverse vie di segnalazione cellulare. Bcr-Abl, ora nel nucleo, è in grado di indurre l’apoptosi delle cellule CML, anche in quelle resistenti all’imatinib, attraverso l’attivazione di p73 e dei suoi bersagli molecolari.

In conclusione utilizzando un sistema composto da FkBP-analogo della rapamicina (AP21967)-FRB per trasferire Bcr-Abl nel nucleo delle cellule CML è possibile bloccare la crescita delle cellule CML e promuovere l’apoptosi delle cellule CML. Lo studio ha quindi evidenziato una nuova terapia targeted-based per pazienti CML anche in caso di resistenza agli inibitori tirosino-chinasici.

Fonte:

Qianyin Li et al. Blockade of Y177 and Nuclear Translocation of Bcr-Abl Inhibits Proliferation and Promotes Apoptosis in Chronic Myeloid Leukemia Cells. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 537